La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L.5121-1 du Code de la Santé Publique, que ce risque soit potentiel ou avéré. Elle s’appuie sur une base réglementaire.
Introduction
- le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé, les patients, les associations agréées de patients ainsi que des industries pharmaceutiques, avec l’appui du réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance.
- l’enregistrement, l’évaluation et l’exploitation de ces informations.
- la mise en place d’enquêtes ou d’études pour analyser les risques, la participation à la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques.
- l’appréciation du profil de sécurité.
- la prise de mesures correctives (précautions ou restrictions d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de santé et le public.
- la communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d’emploi du médicament.
- la participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie médicamenteuse
Obligation de signalement
Décret du 8 novembre 2012 relatif au renforcement des dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à autorisation de mise sur le marché et à la pharmacovigilance modifiant l’article L.5121 du Code de la Santé Publique :
« Le médecin, le chirurgien-dentiste, la sage-femme ou le pharmacien déclare immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament ou à un produit dont il a connaissance, au Centre Régional de Pharmacovigilance. »
Mais également…
« Les autres professionnels de santé, les patients et les associations agréées de patients peuvent déclarer tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament ou à un produit dont ils ont connaissance, également au Centre Régional de Pharmacovigilance. »
Manquement de signalement
Le décret n° 2014-73 du 30 janvier 2014 complète l’ordonnance du 19 décembre 2013 en harmonisant les sanctions pénales et financières, ainsi que leur modalité de mise en œuvre, applicables aux produits de santé. En cas de manquement de signalement, les agences (ANSM et les Agences Régionales de Santé) peuvent engager une procédure de sanction.
« Art. R. 5461-1. − Est puni de l’amende prévue pour les contraventions de cinquième classe le fait :
« 2o Pour le professionnel de santé ayant eu connaissance d’un incident ou d’un risque d’incident mettant en cause un dispositif médical ayant entraîné ou susceptible d’entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d’un patient, d’un utilisateur ou d’un tiers, de s’abstenir de le signaler sans délai à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. »
Que déclarer ?
Tout effet indésirable.
Mais aussi tout effet que vous jugez pertinent de déclarer en dehors des définitions.
A qui déclarer ?
Au Centre de Pharmacovigilance de votre région.
Le CRPV de Champagne-Ardenne a son domaine d’intervention défini par l’arrêté du 5 mars 1997 relatif à l’agrément des centres régionaux de pharmacovigilance.
Quelques définitions…
Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit.
Un mésusage est une utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament ou d’un produit, non conforme à l’autorisation de mise sur le marché ou à l’enregistrement ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques.
Un abus correspond à un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments ou de produits, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives.
Un surdosage est une administration d’une quantité de médicament ou de produit, quantité par prise ou cumulée supérieure à la dose maximale recommandée par le résumé des caractéristiques du produit mentionné à l’article R. 5121-1.
Une erreur médicamenteuse est une erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, d’un patient ou d’un tiers, selon le cas, survenue au cours du processus de soin impliquant un médicament ou un produit de santé, notamment lors de la prescription, de la dispensation ou de l’administration.
Une exposition professionnelle est une exposition à un médicament ou à un produit dans le cadre de l’activité professionnelle.
Un effet indésirable grave est un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.
Un effet indésirable inattendu est un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit.
Historique de la pharmacovigilance en France
Après le drame de la thalidomide en 1961, le législateur prend conscience de la nécessité d’un système de surveillance des médicaments après la mise sur le marché et en 1973 est créé le Centre National de Pharmacovigilance. En 1976, se met en place une organisation officielle qui devient une mission de service public. En 1979, 15 centres de pharmacovigilance sont opérationnels. Le décret du 30 juillet 1982 pose les structures et l’organisation.
Initialement 28 centres régionaux sont mis en place. En 1984, la déclaration d’effet indésirable grave et / ou inattendu est obligatoire par le prescripteur. Le décret du 13 mars 1995 pose les bases de la pharmacovigilance. Le décret du 08 novembre 2012 n°2012-1244, relatif au renforcement des dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à autorisation de mise sur le marché et à la pharmacovigilance, élargit les domaines de compétence de la Pharmacovigilance et fixe l’obligation de signalement à tous les effets indésirables (et plus uniquement les effets indésirables graves et inattendus). Le décret n°2013-923 du 16 octobre 2013 transpose les dernières directives européennes instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne la pharmacovigilance.
Pourquoi la pharmacovigilance ?
Phases de développement du médicament
Malgré ces différentes phases de surveillance, les risques médicamenteux ne sont pas totalement identifiés dans le cadre des essais cliniques et de la mise sur le marché. Un suivi après commercialisation est donc nécessaire.
Surveillance après la commercialisation
Cette surveillance permet une maîtrise du risque par l’évaluation du risque intrinsèque d’un produit et l’évaluation des conditions pratiques de prescription et d’utilisation. L’approche anticipe la gestion des risques au travers d’un « Plan de Gestion des Risques » que le laboratoire demandeur doit mettre en place lors de la commercialisation. Le plan de gestion des risques comprend l’ensemble des mesures de surveillance et les investigations complémentaires nécessaires après la mise sur le marché. Il permet une minimisation des risques.
Les autorités de santé doivent donc avoir la capacité de réévaluer le rapport bénéfice/risque en captant et en intégrant de façon réactive tous signaux ou nouvelles données, et d’adapter en conséquence l’information à fournir aux professionnels de santé et aux patients.
Législation
Le décret n° 2012-1244 du 08 novembre 2012 renforce les dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à autorisation de mise sur le marché et à la pharmacovigilance. Depuis ce décret, le champ d’action de la pharmacovigilance a été élargi à l’ensemble des effets indésirables suspectés d’être dus à un médicament ou à un produit mentionné à l’article L.5121-1 du Code de la Santé Publique, y compris en cas de surdosage, de mésusage, d’abus et d’erreur médicamenteuse, ainsi que la surveillance des effets indésirables liés à une exposition professionnelle et le recueil des informations les concernant. Le décret n°2013-923 du 16 octobre 2013 transpose la directive 2012/26/UE du 25 octobre 2012 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE du 06 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
Les effets indésirables peuvent donc résulter soit des conditions normales d’utilisation, c’est à dire dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché, soit d’un abus, d’un mésusage, d’un surdosage ou d’une erreur. Ces termes ont une définition précise rappelée ci-dessus. Le décret confirme l’obligation de déclarer les effets indésirables par tout médecin, chirurgien-dentiste, sage-femme et pharmacien. Les autres professionnels de santé, les particuliers et associations de patients agréées peuvent déclarer également mais sans obligation légale.
Champ d’application
La pharmacovigilance repose avant tout sur le signalement, des effets indésirables susceptibles d’être dus aux médicaments ou produits mentionnés à l’article L.5121-1 du Code de la Santé Publique. Après le signalement, l’évaluation et la transmission des effets indésirables aux autorités de santé tutélaires, les risques médicamenteux peuvent être identifiés et si nécessaire, des études complémentaires sont réalisées. Le cas échéant des mesures correctives sont mises en place afin de réduire ces risques.
La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments et les produits à finalité sanitaire à usage humain lors d’une utilisation « conforme » mais aussi lors d’une utilisation « non conforme ».
Ce dispositif permet aussi de recueillir les effets indésirables :
- d’une utilisation au cours de la grossesse ou de l’allaitement,
- d’une interaction médicamenteuse,
- d’une perte d’efficacité,
- d’une erreur médicamenteuse,
- d’un défaut de qualité (signalement au département des alertes).
La réglementation ayant évolué au fil du temps, il est important de préciser que cela comprend bien:
- toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement ou selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel,
- toute spécialité générique d’une spécialité de référence, tout groupe générique, regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont génériques
- les médicaments après la délivrance de l’autorisation temporaire d’utilisation,
- le médicament immunologique : allergène, vaccin, toxine, ou sérum,
- le produit de thérapie cellulaire xénogénique lorsqu’il est soumis à une autorisation de mise sur le marché,
- le produit de thérapie génique,
- le médicament radiopharmaceutique,
- le médicament biologique,
- le produit présenté comme supprimant l’envie de fumer ou réduisant l’accoutumance au tabac,
- le médicament dérivé du sang = produit stable préparé à partir du sang ou de ses composants (remarque : c’est le dispositif d’hémovigilance qui surveille le produit sanguin labile),
- les préparations magistrales, les préparations hospitalières, les préparations officinales, les produits officinaux divisés,
- les médicaments traditionnels à base de plantes,
- les générateurs, les trousses, les précurseurs,
- les médicaments homéopathiques,
- tout médicament autorisé dans un autre État membre de l’Union européenne ou un État partie à l’accord sur l’Espace économique européen et ne faisant pas l’objet en France d’une autorisation de mise sur le marché, mais autorisé par l’ANSM pour des raisons de santé publique justifiées.
La pharmacovigilance des médicaments utilisés dans le cadre des essais cliniques est soumise à un autre dispositif décrit dans des textes réglementaires nationaux et européens distincts. Les aliments diététiques destinés à des fins médicales spéciales ne sont pas des médicaments. (retour au plan)
Particularité des médicaments dérivés du sang
Un médicament dérivé du sang est un produit présentant la particularité d’être fabriqué à partir du sang ou du plasma humain. Comme tout médicament, il est soumis à une autorisation de mise sur le marché. Il n’est donc autorisé à être utilisé chez les malades qu’après évaluation, par l’ANSM, de sa qualité, de sa sécurité et de son efficacité.
L’obligation de signalement d’un effet indésirable présente une surveillance particulière du fait du risque viral. Il nécessite un principe de traçabilité. Un correspondant local de pharmacovigilance est désigné dans chaque établissement de santé. La déclaration d’effets indésirables est immédiatement réalisée au centre de pharmacovigilance qui informe le jour même l’ANSM. Si l’effet indésirable est imputable à un Produit Sanguin Labile, une copie de la déclaration est transmise au correspondant d’hémovigilance qui en informe le coordonnateur régional qui centralise et échange des données.
A titre d’exemples, l’albumine, les immunoglobulines, les facteurs de coagulation constituent des médicaments dérivés du sang.
Caractéristiques du système
Ce système est centralisé pour les décisions et les échanges d’informations avec réception et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des laboratoires, des centres régionaux de pharmacovigilance et pour la communication sur le risque.
Il est décentralisé pour le recueil d’information par le biais des 31 centres régionaux de pharmacovigilance. Le recueil est fondé sur la notification spontanée et le contact direct avec les professionnels de santé et les patients.
Un échelon national
Il est composé de l’ANSM (département de pharmacovigilance) et de ses comités de surveillance.
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
L’ANSM est l’autorité compétente en matière de pharmacovigilance.
En vertu des missions qui lui sont dévolues, elle veille à la sécurité de l’emploi des médicaments et contribue à leur bon usage. L’ANSM assure la mise en œuvre et coordonne le système national de pharmacovigilance. Ce système national s’intègre dans une organisation européenne pour l’autorisation et la surveillance des médicaments (lien avec la pharmacovigilance européenne).
Cette veille sanitaire repose sur le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé, les patients, les associations agréées de patients et les industriels, le recueil, l’exploitation et l’évaluation de toute information concernant le risque d’effets indésirables, la réalisation d’études ou de travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments, la mise en place d’actions nécessaires à l’exercice de la pharmacovigilance et la prise de mesures correctives ou préventives.
Un échelon national
Il comprend les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). Il existe 31 CRPV répartis sur toute la France de façon à favoriser les échanges de proximité avec les professionnels de santé.
Les CRPV sont au cœur du système de déclaration puisque qu’ils assurent le recueil et la transmission des effets indésirables à l’ANSM. Ils sont chargés de remplir une mission d’expertise au sein du système national de pharmacovigilance en conduisant les enquêtes de pharmacovigilance et/ou en assurant une évaluation de dossiers (demande d’AMM, demande de modification de l’information…).
Ils assurent également une mission d’information en matière de pharmacovigilance, notamment en renseignant les professionnels de santé et en participant à leur formation et en faisant remonter les informations portées à leur connaissance au niveau de l’ANSM (usage abusif, mésusage, produit défectueux…).
Missions locales
Parmi leurs missions, ils sont chargés de recueillir les déclarations d’effet indésirable que doivent leur adresser les médecins, chirurgiens-dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens et renseigner les professionnels de santé sur leur territoire d’intervention. Les professionnels de santé sont incités à contacter les centres régionaux de leur lieu d’exercice.
Missions régionales
- Recueillir, documenter, valider les informations relatives aux effets indésirables des médicaments,
- Renseigner et informer les professionnels de santé,
- Mission d’expertise et de conseil sur le risque médicamenteux et sa prévention,
- Former les professionnels de santé (pharmacovigilance, iatrogénie, bon usage du médicament, prévention du risque médicamenteux).
Missions nationales
C’est essentiellement une mission d’expertise auprès du directeur général de l’ANSM. Elle permet de réaliser la (ou les) modification(s) des informations destinées aux professionnels de santé et aux patients et d’évaluer le bénéfice/risque du médicament. Le représentant du centre participe également aux comités de surveillance.
Les professionnels de santé
La pharmacovigilance repose sur le signalement, sans délai, par les professionnels de santé, des effets indésirables susceptibles d’être dus à un médicament. Dès qu’ils soupçonnent un lien, même s’il n’est pas certain, une déclaration peut être effectuée auprès du centre régional de pharmacovigilance.
Tout professionnel de santé déclare par notification au centre régional, le plus rapidement possible, toute présomption d’effets indésirables, toute observation d’effet indésirable lié à un mésusage, tout autre effet qu’il juge pertinent de déclarer et de répondre aux demandes du centre de pharmacovigilance. Il est dans l’obligation d’informer les patients des déclarations les concernant, de conserver les documents concernant l’effet indésirable. Les professionnels doivent se tenir informés et coopérer avec les structures de pharmacovigilance.
Les établissements pharmaceutiques
Sont également concernés les établissements pharmaceutiques des établissements publics de santé pour leur activité de réalisation de préparation hospitalière et de préparation magistrale.
Les entreprises du médicament
Toute entreprise ou organisme exploitant un médicament ou produit à usage humain doit mettre en place un service de pharmacovigilance dans le but d’assurer le recueil, l’enregistrement et l’évaluation des informations relatives aux effets indésirables susceptibles d’être dus à des médicaments. Ce service est placé sous la responsabilité d’un médecin ou pharmacien justifiant d’une expérience en matière de pharmacovigilance. Le responsable de pharmacovigilance doit veiller au respect des obligations de déclaration de pharmacovigilance auprès de l’ANSM :
- Déclaration immédiate des effets indésirables graves.
- Envoi de rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance, les “Periodic Benefit Risk Evaluation Report” (PBRER), appelés anciennement PSUR (Periodic Safety Update Report) et contenant l’ensemble des données de pharmacovigilance recueillies sur le plan national et international par le laboratoire pendant la période considérée.
- Réponse aux demandes du directeur général de l’ANSM.
- Transmission de toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un médicament.
- Proposition de « plan de gestion des risques ».
Les entreprises du médicament travaillent avec l’ANSM dans le cadre des enquêtes de pharmacovigilance relatives aux médicaments ou produits qu’ils exploitent.
Pharmacovigilance Européenne
Ce système s’intègre dans une organisation européenne de la pharmacovigilance (groupe de travail européen de pharmacovigilance/Eudravigilance) et de l’évaluation du médicament (European Médicines Agency – EMA) dans le respect du contexte réglementaire européen. Le département de pharmacovigilance échange avec des institutions internationales telles que l’OMS qui dispose d’un centre collaborateur de référence en pharmacovigilance (Uppsala Monitoring Center) ou avec d’autres autorités de santé (aux USA, au Japon)…
Il existe une organisation européenne pour l’autorisation et la surveillance des médicaments. La création, le 1er janvier 1995, de l’Agence européenne des médicaments : EMA (European Médicines Agency), implantée à Londres, a permis d’organiser et de structurer un système de pharmacovigilance au niveau communautaire. Cette structure reproduit l’organisation française : recueil et validation décentralisés au niveau de chaque état membre, évaluation et avis et/ou décision centralisés au niveau européen à l’EMA par l’intermédiaire du comité des médicaments à usage humain (CHMP). Il s’agit d’un véritable forum européen de discussion et d’échanges en pharmacovigilance qui peut aussi bien aborder les problèmes de sécurité d’emploi rencontrés après l’AMM qu’en cours d’évaluation des dossiers d’AMM si besoin. Il permet aussi des échanges réguliers avec la U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Ce système européen permet une identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance, une coopération dans l’évaluation des risques liés à l’utilisation des médicaments, une prise de mesures pour répondre à un problème de pharmacovigilance et une information commune sur les médicaments.
Il existe une base de données européenne de Pharmacovigilance Eudravigilance dont l’objectif est de développer les outils permettant le traitement et la transmission électronique d’observations individuelles de pharmacovigilance et d’améliorer la communication et faciliter la collaboration en pharmacovigilance entre les autorités compétentes.
Il existe plusieurs systèmes pour évaluer une autorisation de mise sur le marché européenne. La reconnaissance mutuelle nécessite une autorisation pour un « état de référence », reconnue par d’autres états membres (l‘autorisation est nationale). L’autorisation centralisée est une autorisation unique contraignante pour tous les états membres.
La base européenne de pharmacovigilance est située à Londres (EMA). L’ANSM transmet des effets indésirables « graves » dans un délai minimum de 15 jours à l‘agence européenne.
Processus d’enquête après votre déclaration ou notification d’effet indésirable
La notification entraîne la mise en route d’un processus d’enquête.
Le processus d’enquête aboutit à différentes mesures :
- Mise à jour de l’information : révision des résumés des caractéristiques du produit ou RCP entrainant une mise à jour du Vidal®.
- Modification des conditions d’utilisation (restriction d’indication, contre-indication, précaution d’emploi, mise en garde).
- Restriction à la mise sur le marché (inscription à une liste, suppression de forme, d’un dosage).
- « Plan de gestion de risques ».
- Retrait d‘autorisation de mise sur le marché.
Conclusion
La pharmacovigilance est composée de plusieurs bases de données (nationale, européenne, internationale et celles des laboratoires).
Elle permet la détection et l’analyse chronologique, sémiologique et bibliographique des effets indésirables.
Elle alerte sur le mésusage, les facteurs de risque, les populations concernées…
Elle prend des mesures correctives (précautions ou restrictions d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit).
C’est un devoir de Santé Publique et une nécessité pour une politique de qualité de soins.