Des allongements dose-dépendants des intervalles QT et PR avaient déjà été observés chez des volontaires sains recevant du saquinavir (Invirase^®) «boosté» par le ritonavir.
De nouvelles modalités de surveillance électrocardiographiques (ECG) lors de l’instauration d’un traitement sont recommandées :
Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral :

• les prescripteurs doivent continuer à initier le traitement par saquinavir à dose réduite, soit 500 mg deux fois par jour pendant les sept premiers jours, avant de passer à la dose standard de 1000 mg deux fois par jour, en association avec ritonavir 100 mg deux fois par jour et d’autres agents antirétroviraux,

• en plus d’un ECG avant l’instauration du traitement, un ECG doit dorénavant être fait après environ 10 jours de traitement, au moment où l’allongement de l’intervalle QTcF* atteint son maximum.

Pour les patients en cours de traitement par Invirase^®/Ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour), les modalités de surveillance par ECG restent inchangées.
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Un taux plasmatique élevé en saquinavir est associé à un risque d’allongement de l’espace QT potentiellement sévère. Il a été observé que l’exposition au saquinavir était plus élevée que prévu durant les premiers jours de traitement par saquinavir/ritonavir à la posologie de 1000/100 mg deux fois par jour. Par la suite, le taux plasmatique de saquinavir diminue, en réponse à l’induction progressive du Cytochrome P450 par ritonavir. En conséquence, il a été décidé que l’association saquinavir/ritonavir devait être débutée à posologie réduite de 500/100 mg deux fois par jour durant les sept premiers jours de traitement, comme décrit ci-dessous. Auparavant, il était recommandé de réaliser un ECG après 3-4 jours de traitement par Invirase^® «boosté», compte-tenu du fait que l’allongement de l’espace QT atteint son maximum à cette date, chez les patients recevant une dose de 1000/100 mg de saquinavir/ritonavir deux fois par jour.
Une nouvelle étude a montré que l’allongement maximal de l’espace QT avec le nouveau schéma posologique était atteint après 10 jours de traitement environ. En conséquence le délai pour la réalisation de l’ECG a été modifié.
Cette étude ouverte, réalisée chez 23 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, a étudié sur deux semaines l’effet de la modification du schéma posologique sur l’intervalle QT, la pharmacocinétique, la charge virale et la tolérance. Les patients ont reçu les 7 premiers jours saquinavir/ritonavir 500/100 mg deux fois par jour associé à la prise de 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), puis les 7 jours suivants, saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour associé à la prise de 2 INTI. Les résultats de cette étude ont montré que la variation maximale de l’intervalle QTcF* par rapport à la valeur initiale avant traitement survenait au 10^ème jour de l’étude (voir tableau 1). L’exposition maximale par saquinavir (Cmax) était également plus élevée au 10^ème jour.
Tableau 1 : Résumé des paramètres ECG et pharmacocinétiques chez les patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement, débutant le nouveau schéma posologique d’Invirase^®/ritonavir.
 

Paramètre	Jour 3 500/100mg (n=22)	Jour 4 500/100mg (n=21)	Jour 7 500/100mg (n=21)	Jour 10 1000/100mg (n=21)	Jour 14 1000/100mg (n=21)
Moyenne maximal ΔQTcFdense ms (écart-type)	3,26 ± 7,01	0,52 ± 9,25	7,13 ± 7,36	11,97 ± 11,55	7,48 ± 8,46
Patients avec ΔQTcFdense O 30 ms (%) maximal	0	0	0	2/21 (9%)	0
Cmax moyen (ng/ml) (CV %)	4030 (29,1)	2960 (40,2)	1960 (53,3)	5300 (36,0)	4860 (46,8)

 
 
*QTcF = intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la formule de Fredericia (QTcF=QT/RR).